题目：论蒽环类药物的新机制和选择性

报告人：庞宝旭 荷兰莱顿大学医学中心

时间：2018年9月5日（周三）13：30

地点：新民校区第二教学楼2103室

报告人简介：

2013年博士毕业于荷兰癌症研究所，2013-2014年在荷兰癌症研究所从事博士后工作，2014年至2018年，在斯坦福大学医学院遗传系从事博士后工作。2017年10月至今在荷兰莱顿大学医学中心化学和细胞生物学系担任助理教授。博士工作期间，基于蒽环化疗药物，发现并定义了一种全新的药物作用机制-药物直接介导组蛋白从染色质的脱离，从而影响细胞的表冠遗传学和对DNA损伤的修复。相关研究结果以第一作者或共同通讯作者发表在《Nature Communications》，《Cancer Research 》，《Nature Chemical Biology 》等杂志。博士后工作期间研发两种高通量筛选系统对基因组非编码调节区的功能进行研究。博士科研期间获得荷兰Antoni van Leeuwenhoek Prizeprize和国家优秀自费留学生奖学金。现在实验室被荷兰LUMC Gisela Thier Fellowship和KWF Young Investigator Award资助。

报告摘要：

DNA拓扑异构酶II抑制剂是一类主要的癌症化疗药物，被认为通过诱导DNA双链断裂来消除癌细胞。我们确定了蒽环类DNA拓扑异构酶II抑制剂的新活性：从开放染色体区域驱逐组蛋白。我们表明，蒽环类药物促进组蛋白驱逐，无论它们诱导DNA双链断裂的能力如何。组蛋白驱逐减弱了DNA修复并解除了癌细胞和器官（如心脏）中的转录组，并可驱动患者拓扑异构酶阴性急性髓系白血病原始细胞的凋亡。我们定义了蒽环类抗癌药物多柔比星和柔红霉素对染色质生物学的新作用机制，对DNA损伤反应，表观遗传学，转录，副作用和癌症治疗具有重要影响。此外，我们对各种拓扑异构酶I和II（拓扑I和II）抑制剂的化疗效果进行了全基因组高分辨率图谱，并将该图谱与基因组或表观基因组特征的既定图谱相结合，以显示它们在不同基因组区域中的活性。我们表明，阿克拉比星具有不同的基因组特异性，并从H3K27me3标记的异染色质中驱逐组蛋白，对H3K27me3水平升高的弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞产生影响。修饰蒽环类结构可以产生对不同基因组区域具有选择性的化合物，并对不同的肿瘤类型具有活性。